輝瑞公司原創(chuàng)，商品名為斯沃的利奈唑胺，是惡唑烷酮類抗生素。斯沃2000年獲得美國FDA批準(zhǔn)。目前該藥國內(nèi)的仿制藥制劑主要來自以下公司：江蘇豪森、江蘇正大豐海、浙江醫(yī)藥、正大天晴、四川美大康佳樂藥業(yè)。

從現(xiàn)有的文獻(xiàn)可以看出，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)工藝。從起始原料到終產(chǎn)物需要60小時(shí)以上，整體工藝需要的時(shí)間長，操作繁瑣，效率較低。

下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。

圖1：逆合成分析策略

作者通過經(jīng)典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個(gè)化合物（圖1）。

從初的起始物料出發(fā)，研究整個(gè)合成路線。首先，作者從合成化合物7出發(fā)，通過Ritter反應(yīng)，一步制備酰胺物7。

在制備過程中，并非一帆風(fēng)順，在使用BF3·C2H5OC2H5過程中，反應(yīng)監(jiān)測到了大量的副產(chǎn)物，主產(chǎn)物收率較低，在這樣的情況下，作者仔細(xì)地研究了反應(yīng)的機(jī)理，并嘗試將BF3·C2H5OC2H5替換成C8H18BF3O，終以90%的收率得到化合物7（圖2）。

圖2：連續(xù)流工藝中化合物7的路線優(yōu)化

在合成化合物7的基礎(chǔ)之上，作者對每一步開始連續(xù)流工藝研究。終，作者地將反應(yīng)和淬滅結(jié)合在連續(xù)流工藝中，中間沒有分離提純步驟，從起始物料直接合成API-利奈唑胺（圖3）。

圖3: 七步合成利奈唑胺

后，作者對產(chǎn)品提純，以73%的總收率得到終產(chǎn)品，通量大概是816mg/h。整體反應(yīng)時(shí)間從釜式的60小時(shí)縮短到27分鐘。作者通過計(jì)算，覺得該工藝具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

此文獻(xiàn)的發(fā)表表明全連續(xù)流工藝在原料藥合成上具有很好的應(yīng)用價(jià)值。利用連續(xù)流技術(shù)合成出的利奈唑胺要想真正工業(yè)化還有很多研究工作去做，但這篇文獻(xiàn)為連續(xù)流技術(shù)制備原料藥帶來了更多的希望，也為研究人員帶來研究的動(dòng)力。